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脐带血细胞治疗进展简介


发布时间:2018-01-29  点击数:294


曾经被视为医疗废物的脐带血(UCB)越来越被人们认为是用于治疗的宝贵的细胞来源。最著名的当属造血干细胞移植(HSCT)的应用,自从28年前第一次脐带血移植(UCBT)成功之后,脐带血就已经作为医疗领域具有潜力的细胞来源。由于UCB容易收集且UCB的特征使其非常适合用于细胞治疗。单份脐带血的收集早已在全世界进行。

目前,过继性细胞疗法(ACT)领域正在快速发展,包括表达工程嵌合抗原受体的T细胞治疗(CAR);肿瘤浸润淋巴细胞;骨髓浸润淋巴细胞和体外扩增的NK细胞。UCB可能成为当前或者未来过继免疫疗法ACTs潜在的细胞来源。UCB的治疗潜力在肿瘤学和再生医学等多个医疗领域引起了极大地兴趣。

脐带血的研究和实践

1. 脐带血的收集

UCB收集容易,且可以从捐赠者以无痛的方式进行收集。分娩后就可以收集脐带和胎盘中的血液,并在指定的脐带血库中冷冻保存。

UCB收集的关键因素:

夹紧脐带的时间

早期夹紧可以留住更多的脐带血用于收集,但是可能导致新生儿铁水平低。瑞典的脐血库的一项研究表明延迟一分钟夹紧脐带不会对UCB的收集带来不利的影响。因此,在考虑新生儿和收集高质量UCB之间综合考虑,公认一分钟的延迟是可以被接受的一种妥协办法。

新生儿分娩方式

新生儿分娩方式等也会影响脐带血造血细胞的含量。通过阴道分娩得到的UCB中具有较高的有核细胞总数(TNC),较高的CD4+CD8+ T细胞以及CD19+ B细胞百分比;剖宫产可以获得较高数量的NK细胞。然而,CD34+造血干细胞的频率表明分娩方式不会严重影响单份脐带血作为HSCT的潜力。种族也会影响脐带血的成分。目前已经注意到高加索人,亚洲人,西班牙人和非洲人个体之间单份UCBCD34+细胞,CD4+CD8+ T细胞,B细胞和NK细胞数量上的差异。这些细胞成分的不同可能对某些细胞治疗有特殊作用。


2. 脐带血的移植

脐带血已成为HSCT中有价值的替代移植源。这些优势已经使UCB成为HSCT移植的来源。UCB可以被快速地应用,这对于急需移植的患者是相当有利的。

UCB具有独特的优势:

易获得性;

UCB造血干细胞和祖细胞高度克隆形成的潜力;

HLA错配的包容性;

移植物抗宿主病低风险型。

UCB作为移植源应用的重要限制因素:

每份血中细胞数量少;

较慢的移植和免疫重组效率。


3. HSCT供者UCB的选择

UCB在HSCT供体选择规则中的定位因移植中心和国家的不同而有所区别,取决于患者的年龄和基础疾病等多种因素。首选供体一般是配对相关的(如直系亲属关系)捐献者,但是第二和第三供体的选择依赖于当地的临床经验和经济来源。因为半相合相关供体移植具有较低的成本花费,所以往往是小经济体优先的第二选择。根据英国供者选择指南,配对相关的供者,包括配对相关的UCB,是儿科患者的首选,这也说明健康的自体脐带血是儿科患者脐带血移植的最佳移植物。

             

UCB不相关而6-8/8 HLA相合(基于HLA-A-B-C,和-DRB1)、对于接受者体重(恶性肿瘤患者)有核细胞总数>3×107/kg或对于接受者体重(良性疾病患者)>5×107/kg被认为是第二选择移植物。在这个规则中,一份或两份合适的UCB在成人恶性肿瘤患者中被认为是第三选择移植物。在其他中心,UCB是儿科患者首选的第三选择供体,尤其是非恶性疾病。相比之下,美国巴尔的摩的约翰霍普金斯医科大学医院和意大利移植中心如如佩鲁贾更倾向于使用半相合的相关捐赠者。

4. UCB的选择:HLA配型,细胞剂量

需要选择UCB HSCT的患者最重要的考虑因素是细胞剂量(在冷库保存之前)和可利用单份血HLA的配型。Barker等人在UCBT中描述了总有核细胞(TNC)剂量,HLA错配与结果特别是非复发死亡率之间的关系。他们发现增加细胞剂量可以在一定程度上抵消一个或两个HLA错配对结果的不利影响。细胞剂量对6/6匹配移植物移植结果影响不大。UCB HLA匹配的标准基于HLA-A\-B的低分辨率以及HLA-DRB1高分辨率分型。4/6HLA标记匹配就足以进行成功移植。然而,明显的不匹配也可以得到成功的UCBT,但是更好的匹配相关的移植会得到更好的结果。此外,基于等位基因水平高分辨率HLA-A/-B/-C配型匹配的话可以改善UCBT的结果。


UCBT之后,更高的有核细胞总数(TNC)和CD34+细胞总数(单份血冷冻保存之前计数结果)与移植成功机会的增加和移植时间的减少都有关系,并常被用于做UCB质量的评估。细胞数量在其他细胞亚群移植中的重要性也得到了研究,发现CD3+细胞的数量可以预测早期淋巴细胞的恢复,这对移植结果是至关重要的。

5. 对于有限细胞剂量的克服策略

研究者已经尝试利用几种不同的犯法来克服UCB有限的细胞数量问题。表1列出了当前策略的概况。


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6. 过继细胞疗法

UCB是UCBT接受者中不同类型ACTs潜在的细胞来源,并且是广泛疾病患者的主要治疗方法。表2列出了目前UCB ACTs研究的种类概况。


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UCBT研究领域

   UCB已经成为HSCT干细胞的重要来源之一。UCB银行在全球得到了广泛建立,提高了UCB的可利用性。更多的UCB来源增加了拥有不寻常HLA类型患者找到合适HSCT供者的可能性。随着DCBT的到来,UCBT的适用性已经成功地扩展到更大的儿童和成人。其它能成功克服UCBT限制的策略正在开发中,包括进行的体外扩增祖细胞的新方法。最近,发现干细胞生成素-1和烟酰胺不仅能增加扩大细胞产量并减少植入时间,而且扩增的细胞也有助于长期移植。此外,通过高压氧治疗降低血浆促红细胞生成素水平来提高UCB HPC 归巢的新方法也具有相当大的潜力。




目前正在探索几种的UCB细胞研究已经作为病毒感染,恶性肿瘤和再生医学的治疗方法。UCB淋巴细胞的ACTs正在出现,在UCBT环境中利用常规T细胞,调节性T细胞和NK细胞作为预先治疗。UCB中富含具有治疗潜力的非细胞学细胞。例如MSCsEPCs已经在一系列的疾病类型中得到了研究。几种基于UCB MSCACTs正在早期临床实验中被研究,例如脊髓损伤,脑瘫和阿尔兹海默病,心血管疾病和关节炎。这些疾病的细胞治疗是一个蓬勃发展的研究领域,预计在不久的将来得到发展。



总之,目前UCBT在国内和国际上的临床实践中都颇具规模,UCBT研究领域越来越重要。新思路新方法的不断涌现提高了移植手术的质量和适用性。如果发现ACT领域UCB细胞的治疗潜力满足当前的预期,UCB的需求将会快速的增长,UCB的前景可以预见。

注:本文内容源自对文章《Advances in umbilical cord blood cell therapy: the present and the future》的翻译摘录总结






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